打破AlphaFold大模型局限，世界最大蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)集AlphaSeq橫空出世

作者：新智元 2024-08-26 12:43:46

雖然AlphaFold等系列的大模型已經(jīng)在蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)方面取得了前所未有的突破，但依舊無(wú)法勝任蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）這種復(fù)雜的任務(wù)。初創(chuàng)公司A-Alpha Bio的PPI數(shù)據(jù)集AlphaSeq，有望補(bǔ)足這方面的技術(shù)短板。

隨著最近AlphaFold 3和ESM 3的相繼推出，我們看到了深度學(xué)習(xí)在生物學(xué)領(lǐng)域的無(wú)限潛力。

然而，Dyno Therapeutics的高級(jí)機(jī)器學(xué)習(xí)工程師Abihishaike Mahajan在上個(gè)月發(fā)布的一篇博文中指出了潛在的增長(zhǎng)危機(jī)。

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他認(rèn)為，AlphaFold系列所取得的成果，即將一個(gè)強(qiáng)大的深度學(xué)習(xí)模型應(yīng)用于一個(gè)已經(jīng)存在大量數(shù)據(jù)的領(lǐng)域，從而引發(fā)一場(chǎng)徹底的革命——這是極難復(fù)制的。

原因還是數(shù)據(jù)。我們幾乎用盡了所有預(yù)先存在的數(shù)據(jù)，未經(jīng)訓(xùn)練的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和序列正在枯竭，RNA和DNA也是如此。

要想進(jìn)一步訓(xùn)練模型，發(fā)掘更多來(lái)源和模態(tài)的數(shù)據(jù)是必不可少的。Mahajan指出，理想情況下，這樣的數(shù)據(jù)應(yīng)該滿足3個(gè)條件：

- 具有復(fù)雜的潛在分布

- 與重要的生理現(xiàn)象高度相關(guān)

- 適合大規(guī)模收集

在生物學(xué)領(lǐng)域，有很多數(shù)據(jù)可以滿足前兩個(gè)要求，比如蛋白形式測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)、體內(nèi)測(cè)量和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用等，但這類數(shù)據(jù)似乎很難大量采集、生成，形成規(guī)模化的數(shù)據(jù)集。

可喜的是，初創(chuàng)公司A-Alpha Bio最近做出了這方面的突破。

他們最近發(fā)布的AlphaSeq數(shù)據(jù)庫(kù)專注于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（protein-protein interaction, PPI），包含了超過(guò)7.5億條測(cè)量結(jié)果，構(gòu)成了世界上最大的PPI數(shù)據(jù)集。

在AlphaSeq數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，訓(xùn)練出的AlphaBind模型可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)有不同結(jié)合特性（親和力、特異性、交叉反應(yīng)性、表位等）的蛋白質(zhì)序列，從而輔助蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)或發(fā)現(xiàn)全新的蛋白質(zhì)。

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此外，作為實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，AlphaSeq還能夠同時(shí)定量測(cè)量數(shù)百萬(wàn)個(gè)PPI的結(jié)合親和力，并快速得出結(jié)果，完美滿足了規(guī)模化擴(kuò)展的需求。

根據(jù)CTO Randolph Lopez的說(shuō)法，他們目前每月執(zhí)行約30次AlphaSeq檢測(cè)，每次可以得到100k~5M個(gè)交叉點(diǎn)。這意味著，AlphaSeq數(shù)據(jù)庫(kù)還在以每月3M~50M的速度快速擴(kuò)展。

A-Alpha Bio這家初創(chuàng)公司也是大有來(lái)頭。不僅有計(jì)算生物學(xué)領(lǐng)域的大牛David Baker作為科學(xué)顧問(wèn)，聯(lián)合創(chuàng)始人之一David Younger也是Baker實(shí)驗(yàn)室的校友。

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David Baker是華盛頓大學(xué)教授、蛋白質(zhì)研究所所長(zhǎng)。他領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)從頭開(kāi)發(fā)的Rosetta算法奠定了用深度學(xué)習(xí)方法預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)，揭開(kāi)了AlphaFold和ESMFold的帷幕。

A-Alpha Bio成立于2017年，根據(jù)CrunchBase的數(shù)據(jù)，他們已經(jīng)融資64.1M美元，旨在通過(guò)合成生物學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)來(lái)測(cè)量、發(fā)現(xiàn)、預(yù)測(cè)和設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，從而加速藥物開(kāi)發(fā)的進(jìn)程。

補(bǔ)足AlphaFold

提到蛋白質(zhì)相關(guān)的預(yù)測(cè)，你估計(jì)會(huì)疑惑：AlphaFold還不夠強(qiáng)大嗎，為什么還需要開(kāi)發(fā)新的數(shù)據(jù)和模型？

很遺憾，AlphaFold的確不夠強(qiáng)大，因?yàn)橐私獾鞍踪|(zhì)的相互作用（PPI）是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜且困難的任務(wù)。

比如，要預(yù)測(cè)含有13個(gè)氨基酸的多肽與受體的結(jié)合效果，需要十多個(gè)不同的種子反復(fù)運(yùn)行AlphaFold，以及MSA子采樣和其他一系列「技巧」，模型才能給出「某種程度上」正確的結(jié)構(gòu)。

這個(gè)任務(wù)之所以如此復(fù)雜，主要源于PPI的復(fù)雜性。即使規(guī)定了蛋白質(zhì)間作用力的空間，可能的結(jié)構(gòu)數(shù)量也會(huì)隨氨基酸數(shù)量呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)。

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其中，分子構(gòu)象的靈活性會(huì)導(dǎo)致不可預(yù)測(cè)的結(jié)合模式，并且潛在的相互作用表面的組合數(shù)量也會(huì)爆炸。

如果有足夠的訓(xùn)練數(shù)據(jù)，模型也許能逐漸增強(qiáng)預(yù)測(cè)能力，應(yīng)對(duì)問(wèn)題的復(fù)雜性。

然而，傳統(tǒng)的PPI數(shù)據(jù)規(guī)模相當(dāng)有限，比如今年1月剛剛發(fā)布的PDBbind+數(shù)據(jù)集，總共只包含3176個(gè)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)復(fù)合物，遠(yuǎn)遠(yuǎn)無(wú)法滿足生產(chǎn)級(jí)的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)需求。

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