你的大腦衰老速度，原來受這64個基因影響！

事情是這樣的。

根據Nature最新報道，科學家們通過利用AI模型分析大量腦部掃描和遺傳數據，確定了64個影響大腦衰老速度的基因，并指出了13種潛在的抗衰老藥物。

相關研究發表在最新一期Science子刊《Science Advances》上。

按照Nature的評價，這是嘗試確定影響器官衰退遺傳因素這一研究領域里：

迄今為止規模最大的一次嘗試

都柏林圣三一學院的神經科學家Agustín Ibá?ez夸贊道：

此項研究意義重大，因為它們可能為研發新的大腦抗衰藥物鋪平道路。

具體研究過程

有越來越多的證據表明，大腦衰老與神經退行性疾病（認知或軀體的功能障礙）和死亡風險的增加有關。

因此，本研究首先試圖找出導致大腦衰老的因素，然后基于此找出應對之道。

具體而言，科學家們將BAG（Brain Age Gap，大腦年齡差距）作為大腦衰老的標志，這是指大腦預測年齡和實際年齡之間的差距。

通過分析大量數據，他們想找出哪些基因造成了人們的BAG差異。

第一步，他們找來了29097名健康參與者的UKB數據集（英國生物庫），以此訓練了7個AI模型進行腦齡估計。

這里要補充一下，過去幾十年，通過磁共振成像（MRI）和機器學習模型來估計大腦年齡的研究不在少數，這些模型使用健康參與者的MRI數據和各種監督學習算法來訓練回歸模型，從而預測個體的大腦年齡。

接下來，他們使用3227名健康和6637名腦部疾病受試者的數據，以及來自ADNI、PPMI和IXI的外部MRI數據來進行驗證。

（ADNI、PPMI和IXI是三個不同的神經科學研究項目，它們提供了大量的數據和資源，用于研究阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病。）

所使用的評估指標包括MAE（平均絕對誤差）、MSE（均方誤差）、R²（決定系數）和Pearson R（皮爾遜相關系數）。

過程中他們發現，三維視覺Transformer（3D-ViT）模型在估計大腦年齡方面優于其他模型，于是被用于后續分析中測量BAG。

第二步，他們對31520名健康參與者進行了GWAS（Genome-Wide Association Studies，全基因組關聯研究），這是一種用于識別基因組中遺傳變異與特定性狀或疾病之間關聯的研究方法。

換句話說，GWAS在這里被用來確定與BAG相關的遺傳變異。

然后他們利用GWAS的結果來進一步探索BAG的潛在影響。

具體是指，通過遺傳相關性和孟德爾隨機化（MR，一種基于遺傳變異的因果推斷方法）方法，他們研究了BAG對18種腦部疾病和8個表型特征的因果關系。

盡管大多數的因果關系并不顯著，但研究發現BAG對智力有顯著的因果影響。

通過藥物靶點孟德爾隨機化、表達數量性狀位點（eQTL，基因表達水平與特定基因組位置的遺傳變異）及蛋白質數量性狀位點（pQTL，蛋白質水平與遺傳變異之間的關聯）數據的共定位分析，研究確定了64個可藥物治療的基因。

（共定位分析是一種統計方法，用于檢驗兩個或多個表型（例如疾病或分子表型）是否由同一區域的同一個因果變異位點驅動，幫助我們理解遺傳變異如何影響表型。）

他們發現，這些基因在生物學上的功能與一些特定的生物化學通路有關（圖F），包括程序性細胞死亡、血小板信號傳導和聚集、細胞外基質組織、血管壁細胞表面相互作用和凋亡。

換句話說，一旦針對這些通路中的關鍵基因進行藥物開發，可能有助于調節這些過程，從而對抗衰老或治療相關疾病。

其中，MAPT、TNFSF12、GZMB、SIRPB1、GNLY、NMB和C1RL這七個基因被認為是大腦衰老的強因果候選者。

進一步的全基因組掃描探索了這些基因與44個額外特征的關聯，再次驗證了這些靶點的合理性。

還發現了466種潛在抗衰藥物

接下來，研究進行了藥物再利用分析。

具體而言，他們利用藥物-基因相互作用數據庫DGIdb，發現有466種藥物具備抗衰潛力，這些藥物針對的是64個已鑒定基因中的29個，這些藥物要么已經獲得批準，要么正在進行臨床開發。

進一步篩選發現，其中有29種藥物顯示出對延緩大腦衰老有潛在作用。

這29種藥物中，包括達沙替尼、雙氯芬酸、地丹諾辛在內的20種藥物的抗衰潛力已被前人研究所提及。

目前，針對這20種藥物中的13種（包括膽鈣化醇、達沙替尼、雙氯芬酸等），研究人員已經在抗衰老臨床試驗中進行了測試或正在測試。

不過需要提醒，由于多數研究參與者來自歐洲，所以并不清楚這些發現是否適用于更多基因多樣性的人群。