虛擬現實（VR）技術使科學家能夠創建一個物體的3D模型，然后虛擬地“進去”查看，以更好地了解其結構和功能。這就是美國能源部（DOE）橡樹嶺國家實驗室（ORNL）的科學家為研究引起COVID-19大流行的SARS-CoV-2病毒所做的事情。該團隊使用中子和X射線繪制了新冠病毒的部分內部結構圖，以創建一個精確的3D模型。 

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具體來說，科學家們繪制了主要的蛋白酶（Mpro），這是一種參與病毒復制的酶，他們在其中加入了一種使用高速計算機篩選發現的初步小分子。

利用VR技術觀察酶模型，科學家們通過修改其結構虛擬構建了不同的小分子，以觀察是否有任何新設計的化合物能夠適合或結合到Mpro酶表面的一個關鍵部位。足夠強的結合可以抑制或阻斷該酶的功能，這對于阻止病毒在COVID-19患者體內繁殖至關重要。

為了確定特定的化學修飾對19種候選抑制劑與Mpro酶結合的緊密程度的影響，研究小組合成了每個抑制劑分子并測量了它們的結合強度。結合力越強，抑制劑就能更有效地阻止酶的運作和病毒的復制。

其中一個測試的抑制劑，即HL-3-68，與其他被測試的抑制劑相比，顯示了與Mpro結合并抑制其功能的卓越能力。這項題為"抑制劑與SARS-CoV-2主要蛋白酶S1和S2子站點結合的結構、電子和靜電決定因素"的研究細節發表在《藥物化學雜志》上。

“我們的研究旨在更好地了解分子如何在Mpro酶的活性位點上結合，該酶在SARS-CoV-2復制中發揮著關鍵作用，”主要作者Daniel Kneller說。“在測試我們設計的分子的過程中，我們發現了一個含有一個額外的氯原子的分子，它顯示出更大的抑制Mpro的能力。這種新的化學結構與全球社區以前研究的不同，可能會開辟新的研究途徑，為防治SARS-CoV-2提供令人興奮的可能性。”

Mpro酶上的活性位點與其他類型的新冠病毒相同，而且似乎不容易發生變異--這為可能設計一種對多種SARS-CoV-2變體和其他新冠病毒有效的抗病毒療法提供了機會。

同樣重要的是，該活性部位與人類酶中已知的活性部位不同，這將最大限度地減少可能導致患者產生副作用的非預期結合。

結構和分子生物學中心利用ORNL的散裂中子源（SNS）的設施和高通量同位素反應堆（HFIR）的資源，進行了Mpro酶樣品的X射線測量和生產。候選抑制劑是由納米相材料科學中心（CNMS）大分子納米材料組的共同作者李輝和Peter Bonnesen合成的。

這項研究結合了大量的生物物理、生物化學和分子生物學方法，并包括虛擬現實輔助結構分析和小分子構建，匯集了來自ORNL、阿貢國家實驗室、國家衛生研究院和田納西大學諾克斯維爾分校的科學家。通訊作者Andrey Kovalevsky說：“這項研究的合作性質使我們能夠發現小分子抑制劑在與該酶結合時必須遵守的規則，以便在藥物設計和開發的漫長過程中對進一步的步驟有用。”

共同通訊作者Peter Bonnesen補充說：“對CNMS來說，這是一個新的和令人興奮的項目，它利用了我們為用戶合成定制有機分子的專業知識。在這個項目中，我們每次向我們的SNS同事提供幾個候選分子。當有關分子作為抑制劑的有效性的結果出來后，團隊將討論對分子結構進行何種調整。然后，李輝和我將回到實驗室，制造這些新的候選抑制劑。”