譯者 | 崔皓

審校 | 孫淑娟

開篇

本文探討了TypeDB幫助科學(xué)家們實現(xiàn)醫(yī)學(xué)上的下一個突破，并且會通過指導(dǎo)性的代碼例子和視覺效果展示結(jié)果。

生物技術(shù)領(lǐng)域存在大量的炒作都集中于革命性藥物發(fā)現(xiàn)上。畢竟，過去十年是該領(lǐng)域的黃金時代。與之前的十年相比，2012年到2021年這段時間批準的新藥增加了73%--比之前的十年增加了25%。這些藥物包括治療癌癥的免疫療法、基因療法，當然還有科威德疫苗。從這些方面可以看出制藥業(yè)做得很好。

但其呈現(xiàn)的趨勢也越來越令人擔(dān)憂。藥物發(fā)現(xiàn)的成本和風(fēng)險正變得令人望而卻步。截至到當前，新藥推向市場的平均費用在10億至30億美元，平均時間在12至18年。同時，一種新藥的平均價格已經(jīng)從2007年的2千美元飆升到2021年的18萬美元。

這就是為什么許多人把希望寄托在人工智能（AI）（如統(tǒng)計機器學(xué)習(xí)）上，以幫助加速新藥的開發(fā)，從早期目標識別到試驗。雖然已經(jīng)利用各種機器學(xué)習(xí)算法確定了一些化合物，但這些化合物仍處于早期發(fā)現(xiàn)或臨床前的開發(fā)階段。人工智能徹底改變藥物發(fā)現(xiàn)的承諾仍然是令人興奮但尚未實現(xiàn)的承諾。

什么是人工智能？

為了實現(xiàn)這一承諾，理解人工智能的真正含義就顯得至關(guān)重要了。近年來，人工智能這個詞已經(jīng)成為相當熱門的詞匯，沒有多少技術(shù)含量。那么，什么才是真正的人工智能？

人工智能，作為一個學(xué)術(shù)領(lǐng)域，從20世紀50年代起就已經(jīng)存在了，隨著時間的推移，分支成各種類型，代表不同的學(xué)習(xí)方式。佩德羅-多明戈斯教授在《算法大師》一書中對這些類型進行了描述（他稱它們?yōu)?"部落"）：連接主義者、符號主義者、進化主義者、貝葉斯主義者和模擬主義者。

在過去的十年里，貝葉斯主義者和連接主義者受到了公眾的廣泛關(guān)注，而符號主義者則不同。符號學(xué)派在進行邏輯推理的規(guī)則集的基礎(chǔ)上，創(chuàng)造出真實的世界表征。符號人工智能系統(tǒng)沒有其他類型的人工智能所享有的巨大宣傳，但它們擁有其他類型所缺乏的獨特而重要的能力：自動推理和知識表示。

對生物醫(yī)學(xué)知識的表現(xiàn)

事實上，知識表現(xiàn)的問題正是藥物發(fā)現(xiàn)中最大的問題之一。現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫軟件，如關(guān)系數(shù)據(jù)庫或圖形數(shù)據(jù)庫，很難準確地表示和理解生物學(xué)錯綜復(fù)雜的問題。

藥物探索所表述的問題很好地說明了要為不同的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)源（如Uniprot或Disgenet）建立統(tǒng)一的模型。在數(shù)據(jù)庫層面，這意味著創(chuàng)建數(shù)據(jù)模型（有些人可能把這些稱為本體），描述無數(shù)復(fù)雜的實體和關(guān)系，如蛋白質(zhì)、基因、藥物、疾病、相互作用等之間的關(guān)系。

這就是TypeDB，一個開源的數(shù)據(jù)庫軟件，旨在實現(xiàn)的目標--使開發(fā)者能夠創(chuàng)建高度復(fù)雜領(lǐng)域的真實表現(xiàn)，計算機可以利用它來獲得洞察力。

TypeDB的類型系統(tǒng)是基于實體關(guān)系的概念，代表了TypeDB中存儲的數(shù)據(jù)。這使得它足以捕捉復(fù)雜的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域知識（通過類型推理、嵌套關(guān)系、超關(guān)系、規(guī)則推理等），使科學(xué)家獲得洞察力并加速藥物開發(fā)時間。

一家大型制藥公司的例子說明了這一點，該公司使用語義網(wǎng)標準為一個疾病網(wǎng)絡(luò)建模奮斗了五年多，但在遷移到TypeDB之后，僅用三周時間就成功實現(xiàn)了這一目標。

例如，一個用TypeQL（TypeDB的查詢語言）編寫的、描述蛋白質(zhì)、基因和疾病的生物醫(yī)學(xué)模型看起來如下：

define 

protein sub entity, 
  owns uniprot-id,
  plays protein-disease-association:protein,
  plays encode:encoded-protein; 

gene sub entity, 
  owns entrez-id,
  plays gene-disease-association:gene,
  plays encode:encoding-gene; 

disease sub entity, 
  owns disease-name, 
  plays gene-disease-association:disease,
  plays protein-disease-association:disease;

encode sub relation,
  relates encoded-protein,
  relates encoding-gene;

protein-disease-association sub relation,
  relates protein,
  relates disease;

gene-disease-association sub relation,
  relates gene,
  relates disease;   

uniprot-id sub attribute, value string;
entrez-id sub attribute, value string;
disease-name sub attribute, value string;

關(guān)于一個完整的工作實例，可以在Github上找到一個開源的生物醫(yī)學(xué)知識圖。這是從各種著名的生物醫(yī)學(xué)資源加載數(shù)據(jù)，如Uniprot、Disgenet、Reactome和其他。

有了存儲在TypeDB中的數(shù)據(jù)，你可以運行查詢，問一些問題，如：哪些藥物會與SARS病毒有關(guān)的基因相互作用？

為了回答這個問題，我們可以使用TypeQL中的以下查詢。

match 
$virus isa virus, has virus-name "SARS"; 
$gene isa gene; 
$drug isa drug; 
($virus, $gene) isa gene-virus-association; 
($gene, $drug) isa drug-gene-interaction;

運行這個將使TypeDB返回符合查詢條件的數(shù)據(jù)。并可以在TypeDB Studio中可視化，如下所示，這將有助于了解哪些相關(guān)藥物可能值得進一步調(diào)查。

通過自動推理，TypeDB也可以推斷出數(shù)據(jù)庫中不存在的知識。這是通過編寫規(guī)則來完成的，這些規(guī)則構(gòu)成了TypeDB中模式的一部分。例如，一個規(guī)則可以推斷出一個基因和一種疾病之間的關(guān)聯(lián)，如果該基因編碼的蛋白質(zhì)與該疾病有關(guān)。這樣的規(guī)則將被寫成：

rule inference-example:
when {
  (encoding-gene: $gene, encoded-protein: $protein) isa encode;
  (protein: $protein, disease: $disease) isa protein-disease-association;
} then {
  (gene: $gene, disease: $disease) isa gene-disease-association;
};

然后，如果我們要插入以下數(shù)據(jù)：

TypeDB將能夠推斷出基因和疾病之間的聯(lián)系，即使沒有插入到數(shù)據(jù)庫中。在這種情況下，以下關(guān)系基因-疾病-關(guān)聯(lián)將被推斷出來。

match
$gene isa gene, has gene-id "2";  
$disease isa disease, has disease-name $dn; ;
(gene: $gene, disease:  $disease) isa gene-disease-assocation;

通過機器學(xué)習(xí)加速目標探索

有了TypeDB對生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)（符號）進行表示，再加上機器學(xué)習(xí)的上下文知識就可以讓整個系統(tǒng)變得更加強大，從而增強洞察力。例如，可以通過藥物探索管道發(fā)現(xiàn)有希望的目標。

尋找有希望的目標的方法是使用鏈接預(yù)測算法。TypeDB的規(guī)則引擎允許這樣的ML模型執(zhí)行，該模型通過推理推斷對事實進行學(xué)習(xí)。這意味著從對平面的、無背景的數(shù)據(jù)學(xué)習(xí)轉(zhuǎn)向?qū)ν评淼?、有背景的知識學(xué)習(xí)。其中一個好處是，根據(jù)領(lǐng)域的邏輯規(guī)則，預(yù)測可以被概括到訓(xùn)練數(shù)據(jù)的范圍之外，并減少所需的訓(xùn)練數(shù)據(jù)量。

這樣一個藥物發(fā)現(xiàn)的工作流程如下：

1. 查詢TypeDB，創(chuàng)建上下文知識的子圖，利用TypeDB的全部表達能力。

2. 將子圖轉(zhuǎn)化為嵌入（embedding），并將這些嵌入到圖學(xué)習(xí)算法中。

3. 預(yù)測結(jié)果（例如，作為基因-疾病關(guān)聯(lián)之間的概率分數(shù)）可以被插入TypeDB，并用于驗證/優(yōu)先考慮某些目標。

有了數(shù)據(jù)庫中的這些預(yù)測，我們可以提出更高層次的問題，利用這些預(yù)測與數(shù)據(jù)庫中更廣泛的背景知識。比如說：什么是最有可能成為黑色素瘤的基因目標，這些基因編碼的蛋白質(zhì)在黑色素細胞中如何表達？

用TypeQL寫，這個問題看起來如下：

match 
$gene isa gene, has gene-id $gene-id;  
$protein isa protein; 
$cell isa cell, has cell-type "melanocytes";
$disease isa disease, has disease-name "melanoma";  
($gene, $protein) isa encode; 
($protein, $cell) isa expression; 
($gene, $disease) isa gene-disease-association, has prob $p; 
get $gene-id; sort desc $p;

這個查詢的結(jié)果將是一個按概率分數(shù)排序的基因列表（如圖學(xué)習(xí)者預(yù)測的）：

{$gid "TOPGENE" isa gene-id;}
{$gid "BESTGENE" isa gene-id;}
{$gid "OTHERTARGET" isa gene-id;}
...

然后，我們可以進一步研究這些基因，例如通過了解每個基因的生物學(xué)背景。比方說，我們想知道TOPGENE基因編碼的蛋白質(zhì)所處的組織。我們可以寫下面的查詢。

match 
$gene isa gene, has gene-id $gene-id; $gene-id "TOPGENE"; 
$protein isa protein;
$tissue isa tissue, has name $name;
$rel1 ($gene, $protein);
$rel2 ($protein, $tissue);

在TypeDB Studio中可視化的結(jié)果，可以顯示這個基因編碼的蛋白質(zhì)在結(jié)腸、心臟和肝臟中的表達：

結(jié)論

世界迫切需要創(chuàng)造治療破壞性疾病的解決方案，希望通過人工智能的創(chuàng)新建立一個更健康的世界，在這個世界中每種疾病都可以被治療。人工智能作用于藥物探索仍處于起步階段，但是如果一旦實現(xiàn)將會讓生物學(xué)釋放出新的創(chuàng)新浪潮，并使21世紀真正成為屬于它的紀元。

在這篇文章中，我們看了TypeDB是如何實現(xiàn)生物醫(yī)學(xué)知識的符號化表示，以及如何改善ML來為藥物探索做出貢獻的。在藥物探索中應(yīng)用人工智能的科學(xué)家們使用TypeDB來分析疾病網(wǎng)絡(luò)，更好地理解生物醫(yī)學(xué)研究的復(fù)雜性，并發(fā)現(xiàn)新的和突破性的治療方式。

譯者介紹

崔皓，51CTO社區(qū)編輯，資深架構(gòu)師，擁有18年的軟件開發(fā)和架構(gòu)經(jīng)驗，10年分布式架構(gòu)經(jīng)驗。

原文標題：Artificial Intelligence in Drug Discovery，作者：Tomás Sabat