今年7月，被Meta解散的ESMFold團隊成功另起爐灶，發布了他們最新的生命科學大模型ESM3，打出的slogan正是「用語言模型模擬5億年進化。」

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論文地址：https://evolutionaryscale-public.s3.us-east-2.amazonaws.com/research/esm3.pdf

這個用途，很快就被生物學家們敏銳地捕捉到了。

最近發表的很多工作中，科學家們正在用AlphaFold和ESMFold等模型，重新繪制病毒譜系，探索到了一些令人驚訝的「親緣關系」。

這些成果，不僅可以揭秘病毒家族的進化史，還能讓我們更好地應對未來的生化風險。

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如果用傳統方法，科學家們需要根據基因組比較的結果來理解病毒進化。

但是和哺乳動物比起來，病毒的進化速度可以說是快如閃電，尤其是基因由RNA組成的病毒，需要比對的基因組數量和復雜度就會急遽增加。

此外，病毒的進化不僅來源于基因突變，它們還可以從其他生物體獲取遺傳物質，這就辨識病毒「親緣關系」的工作更加困難。看起來大不相同的基因序列，可能隱藏著病毒之間非常深層而遙遠的關系。

相比病毒的基因，它們編碼的蛋白質的形狀或結構變化往往比較緩慢，然而英國格拉斯哥大學的分子病毒學家Joe Grove表示，在AlphaFold等工具出現之前，即使是整個病毒家族的蛋白質結構，也很難靠傳統方法完成研究和比較。

Grove和他的團隊最近在Nature上發表的一篇論文，正是借助了大模型的力量，通過糖蛋白的結構揭示了黃病毒科的進化史。

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論文地址：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07899-8

黃病毒包括丙型肝炎病毒、登革熱病毒和寨卡病毒，以及一些主要的動物病原體，還有一些可能對人類健康構成新威脅的物種。

病毒如何進入細胞

自從疫苗大范圍接種后，丙肝成為了我們不太熟悉的一種傳染病，但這個病毒每年依舊造成了數十萬人的死亡。

如果要開發更為有效的丙肝疫苗，我們就需要理解黃病毒是憑借哪個蛋白質進入細胞的（其中就包含糖蛋白），這些蛋白質也同樣決定了病毒能夠感染哪些宿主。

如果僅在序列層面研究、比對，你會發現各個病毒的蛋白質差異如此之大，很難找到有意義的聯系。但如果借助生物大模型的蛋白質結構預測功能，這個難題將迎刃而解。

研究人員使用DeepMind的AlphaFold 2模型，和Meta開發的結構預測工具ESMFold，為458種黃病毒的蛋白質生成了超過3.3萬個預測結構。

丙型肝炎病毒糖蛋白結構預測

之所以同時使用AlphaFold和ESMFold兩種模型，是由于二者之間的一個本質差異。

AlphaFold的輸入需要依賴于相似蛋白質的多個序列，但ESMFold不同，它是在數千萬個蛋白質序列上訓練的「蛋白質語言模型」，可以只接受耽擱序列作為輸入，因而非常適合深入分析那些最「神秘」的病毒。

這些結構的預測結果讓研究人員們發現了一些意想不到的聯系，有些和黃病毒看似八竿子打不著的親戚，也能用類似蛋白作為「鑰匙」來進入細胞。

比如，丙肝使用的細胞感染系統和瘟病毒就非常類似，包括比較經典的豬瘟，以及其他的動物病原體。

AI輔助工具還能告訴我們，丙肝和瘟病毒所用的「進入系統」和其他病毒非常不同。對此，Grove也很難做出解釋：「對于丙型肝炎和它的親戚們，我們不知道它們的進入系統來自哪里，可能是那些病毒很久以前發明的。」

從細菌中得到「盜版」蛋白

除了瘟病毒，預測的結構還幫黃病毒找到了兩個「親戚」——寨卡病毒和登革熱病毒，它們的進入蛋白似乎有相同的起源；此外，黃病毒似乎還從細菌那里「竊取」了一種酶并據為己有。

使用ColabFold–AlpahFold2預測登革熱病毒蛋白的結構

此前，悉尼大學病毒學家Mary Petrone的團隊也曾在一種奇怪的黃病毒中發現了類似的「盜竊」行為。

她表示，「在黃病毒的進化過程中，『基因盜取』可能發揮了比我們之前認為的更大的塑造作用。」

瑞士洛桑大學的計算生物學家David Moi還指出，考慮到AI輔助工具未被發掘的潛力，黃病毒研究只是冰山一角。

借助人工智能，其他病毒，甚至很多細胞生物的進化歷史都很可能被重寫。

「我們將用新一代工具重新講述它們的故事。既然我們現在能看得更遠，所有這些生物的進化歷史都需要更新。」

在生命科學的很多未解之謎中，AI所迸發出的巨大能量讓我們看到了答案的曙光，也讓我們期待著故事被改寫的那一天。

參考資料：https://www.nature.com/articles/d41586-024-02970-w