感染性休克（又稱膿毒性休克）是指由膿毒癥引發的嚴重循環障礙和細胞代謝紊亂的綜合征，在臨床表現上可以視為膿毒癥發展的「終末階段」。感染性休克具有極高的病死率，也是目前重癥監護病房最致命的疾病之一。根據一項基于英國國家級重癥監護數據庫的研究報告顯示，感染性休克患者的住院死亡率可高達 55.5% 。

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面對這一高致死率的進展性疾病，臨床中針對感染性休克強調「時間就是生命」，提倡早發現、早干預、早治療，從而來降低病死率。然而，由于感染性休克患者病情復雜，臨床醫學數據稀少，導致針對感染性休克患者病情進展的早期預警變得十分困難，這也是有效干預膿毒癥向感染性休克惡化的關鍵瓶頸。

目前，隨著重癥醫學信息化程度加深，人工智能與重癥醫學的交叉融合已經讓膿毒癥早期預警不再困難，但針對感染性休克的研究卻遲滯不前。這是因為多數研究樣本數量稀少，依賴于單一的機器學習算法，同時又未能通過多中心驗證，導致它們遲遲難以推廣至感染性休克患者早期風險預測的臨床實踐當中。

有鑒于此，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院葉慶教授、醫藥衛生管理學院吳紅教授團隊，開創性地提出了一個基于 TOPSIS（Technique for Order Preference by Similarity to an Ideal Solution）的分類融合（TCF）模型，用于預測 ICU 中感染性休克患者 28 天內的死亡風險。該模型整合了 7 種機器學習模型，在跨專業、多中心驗證中具有較高的穩定性和準確性，為臨床醫生提供了一個值得信賴的感染性休克死亡風險早期預警的輔助工具。

研究成果以「Artificial intelligence based multispecialty mortality prediction models for septic shock in a multicenter retrospective study」為題，發表于 Nature 子刊 npj digital medicine 。

研究亮點：

* 研究采用高效的融合策略，構建了一個基于多基本分類模型的高泛化能力和魯棒性的融合模型，克服了小樣本隊列和單一分類模型在臨床場景中性能不佳的問題 

* 研究成果突破了感染性休克早期死亡風險預測難的問題，為臨床醫生提供了一個高效、穩定、可靠的臨床決策工具，有助于醫生更早地密切監測患者的病情進展，并采取更積極的治療措施

論文地址：
??https://go.hyper.ai/faMLL??

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數據集：廣泛數據，精確處理

為了構建具有廣泛適用性的感染性休克預測模型，研究團隊整合了 3 家醫院自 2003 年 2 月到 2023 年 11 月間，共計 4,872 名 ICU 感染性休克患者的臨床數據，其參與者背景復雜多樣，有助于研究團隊開展多中心、跨專科驗證，以證明模型的有效性和適用性。如下圖所示：

研究樣本隊列及劃分

具體來說，cohort 1 共計包含了 4,189 名參與者，其中普通 ICU 患者 3,451 名（721 名陽性，2,730 名陰性）；兒科 ICU 患者（cohort 1-1）有 357 名（52 名陽性）；呼吸 ICU 患者（cohort 1-2）有 381 名（60 名陽性）。

* 陽性結果為在 ICU 住院 28 天內經歷全因死亡的參與者，未經歷全因死亡的參與者被標記為陰性結果（下同）

其中，普通 ICU 患者數據集作為主要研究人群并用于模型構建和內部驗證，訓練數據和驗證數據按照 8:2 劃分，分別為 2,760 名（577 名陽性）和 691 名（144 名陽性）。兒科 ICU 患者和呼吸 ICU 患者數據集則進一步評估了模型在不同專科重癥監護病房的適用性和穩定性。

cohort 2 和 cohort 3 包含了不同 ICU 的感染性休克患者，分別有 422 名參與者（100 名陽性，322 名陰性）和 261 名參與者（75 名陽性，186 名陰性）。這兩部分數據集主要用于進行外部驗證，以評估其在不同中心的泛化能力和有效性。

另外，為了精確實驗結果，研究團隊提取了 93 項常規的臨床特征，包括人口統計學信息、疾病及治療史、生命體征信息等，最終優化到 34 項用于實驗。

具體來看，數據預處理共包含 5 個部分：第一步，研究團隊首先通過缺失率計算，刪除了缺失率高于 30% 的 23 項變量；第二步，根據伯努利方差公式（Bernoulli’s variance formula）計算布爾特征（Boolean Features）的方差，再次移除一致性超 90% 的離散隨機變量；第三步，通過缺失值插值方法（Logistic 回歸多重插補）進一步優化至 61 項變量；第四步，再次進行高相關性特征篩選（Pearson 相關系數 ≥0.7），此時還剩 50 個變量。如下圖所示：

特征處理流程

第五步，研究人員根據信息熵排序（由高到低），最終選擇出了用于實驗的 34 項關鍵變量，包含了年齡、手術史、體溫、舒張壓等重要因素。

基于信息熵排序，當變量數為 34 時最優，此后 AUC 不再隨變量數量增加獲得增益

需要說明的是，為了保護參與者隱私，所有數據在分析之前已做了去標識化處理。

模型架構：融合模型，精準預測

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TCF 模型的研究主要分為 3 個步驟：第一步是利用感染性休克患者的住院數據建立 7 個子模型， 每個子模型產生 6 個評估指標的結果；第二步基于融合策略，將子模型整合為一個融合模型，并驗證該模型優于其他模型；第三步涉及跨各種數據集測試以驗證模型的性能，并對模型進行可解釋性分析（實驗結果部分說明）。

基于電子健康記錄系統建立預測模型的過程說明

具體來看，第一步，研究團隊首先使用經過特征處理后普通 ICU 數據集訓練并測試 7 個子模型，根據 1:1 規則對訓練集應用 Synthetic Minority Over-sampling Technique（SMOTE），以減輕類不平衡的負面影響，之后經過最小-最大歸一化后，通過五重交叉驗證和隨機搜索確定最優參數組合，并在訓練集上訓練 7 個子模型，分別是 Decision Tree（DT），Random Forest（RF），XGBoost（XGB），LightGBM（LGBM），Naive Bayes（NB），Support Vector Machine（SVM）和 Gradient Boosted Decision Tree（GBDT）。

最后，研究團隊又使用內部驗證數據對測試結果進行驗證，并通過 6 個評估指標對模型的性能進行評估，分別為 area under ROC curve（AUC），F1-score，precision（PRE），accuracy（ACC），sensitivity（SEN）和 specificity（SPE）。

第二步，研究團隊整合了這 7 個各有優缺點的子模型，設計了一個基于 TOPSIS 的分類融合模型 TCF，將 7 個模型的評估結果結合起來，為感染性休克的診斷提供一個綜合的預測結果。子模型的權重由 TOPSIS-score 計算，加權后的預測概率即為 TCF 的預測概率，以 0.5 為臨界值推導出 TCF 的分類結果。

具體 TCF 模型的融合算法如下：

其中 j 表示預測樣本，P 表示預測陽性結果的概率

統計分析方面，對于連續特征，給出中位數、上四分位數和下四分位數的統計數據；對于離散特征，報告每個類別的比例。在本次研究中，最小的數據集是隊列 3，根據中心極限定理，連續特征的均值分布可以認為是正態分布。

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然后，研究采用 Levene 檢驗來確定兩組數據之間特征的同質性，采用 Chi-square 檢驗比較其他數據與內部驗證集的離散特征差異，連續特征差異采用獨立樣本 t-test 檢驗或 Welch’s t-test 檢驗，使用 1,000 個 bootstrap 樣本計算評估指標的 95% 置信區間。

為了更深入理解模型的推理過程，研究團隊還通過繪制 SHAP 特征重要性熱圖將其特征重要性進行可視化處理。以 AUC 性能最好的 GBDT 模型為例，如下圖所示：

GBDT 子模型 SHAP 特征重要性熱圖

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特征重要性排序不僅可以提高臨床預測模型的透明度和可信度，還能為醫療實踐提供有價值的參考。如此一來，模型即滿足了醫生對模型透明度的需求，同時也量化了臨床凈收益，實現了臨床可解釋性與實用性并重，為模型在臨床實踐中得到應用奠定了基礎。

實驗結果：多維驗證，可靠易用

為了驗證融合模型（TCF）的性能，研究團隊首先將其與子模型進行了比較，結果如下圖所示：

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TCF 在內部驗證集上的 2 個綜合評價指標上均優于子模型，AUC 為 0.733，F1-score 為 0.458 。此外，ACC 為 0.686 和 PRE 為 0.358 也高于多數子模型。這顯示出其具有出色的分類能力。

TCF 模型與子模型在內部驗證集上的 ROC 曲線軌跡和 AUC 值

雖然 TCF 模型在 SEN 和 SPE 上的得分都沒有達到最佳性能，分別是 0.640 和 0.700，但它可以通過整個子模型的偏差識別效果，從而獲得最佳的整體性能。如下圖所示。

內部驗證集上所有模型的曲線校準圖

TCF 模型在內部驗證集上的 DCA 結果

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校準曲線和 Decision Curve Analysis（DCA）曲線表明了 TCF 模型的預測結果與實際結果一致。首先，TCF 模型的校準曲線最接近對角線，這表明它在所有模型中具有最佳的校準性能；其次，TCF 模型的曲線在大多數閾值概率下始終優于「All」和「None」策略，尤其在 0.1 到 0.5 的概率范圍內展現出更高的凈收益。這表明 TCF 模型在一定范圍內具有潛在的臨床應用價值，可以幫助臨床醫生做出更有利的決策。

隨后研究團隊進行了多中心驗證，該驗證可以更準確地展示 TCF 模型的預測性能，以及不同數據集之間存在的異質性。如下圖所示：

多中心驗證的 ROC 曲線對比

可見，與大多數研究中多中心預測效果略低于訓練集和內部驗證集的預測效果不同，在本次研究中，除 cohort 1-2（呼吸 ICU 患者數據集）的 AUC（0.662）略有下降外，cohort 1-1（兒科 ICU 患者數據集）、 cohort 2 和 cohort 3 的 AUC 均有改善，分別為 0.808 、 0.784 和 0.786 。

另外，由于多中心樣本數量有限，研究團隊特別結合 4 個外部驗證數據集進行預測（1,421 例患者數據，含 287 例陽性），其 AUC 為 0.7705，這表明了 TCF 模型能夠有效區分感染性休克低危險因素的患者，具有良好的校準能力。

所有數據集上 6 個指標的表現

其中，a 為 AUC 箱線圖；b 為 ACC 箱線圖；c 為 SPE 箱線圖；d 為 F1-score 箱線圖；e 為 PRE 箱線圖；f 為 SEN 箱線圖。灰色虛線表示內部驗證集的結果，其他數據集的評估分數落在深灰色區域內，表明與內部驗證集相比性能下降。

總而言之，TCF 模型在內部數據集和外部驗證集上均取得了一致且良好的性能， 在預測感染性休克患者 28 天內死亡風險方面顯示出優于單個模型的表現。該模型為 ICU 臨床醫生提供了一個可靠且易用的預測工具，尤其在患者病情惡化的關鍵早期，可以有效幫助醫生針對不同患者提供有效、個性化的治療干預，改善患者預后。

人工智能在膿毒癥/感染性休克治療中大展身手

隨著科技的不斷發展，人工智能與重癥醫學的交叉融合早已成為相關研究人員高度關注的領域，本次研究無疑是其中具有開創性價值的一次探索。正如前文提到，膿毒癥/感染性休克作為一種具有高死亡率和發病率的全球性公共衛生危機，亟需通過早期發現和干預來提高患者的生存率。

在過去，針對膿毒癥早期預警模型的研究早已花開蒂落，不少實驗室都提出了相關研究成果。

比如美國杜克大學 Armando D Bedoya 等人發表的題為「Machine learning for early detection of sepsis: an internal and temporal validation study」的研究，其中介紹并驗證了一種基于深度學習（多輸出高斯過程和遞歸神經網絡）的預測模型 MGP-RNN，在與包括 random forest 、 Cox regression 和 penalized logistic regression 在內的 3 種機器學習方法，以及 3 種臨床評分的比較中，該模型在各項指標上均優于其他模型和臨床評分，可提前 5 小時檢測膿毒癥。

論文地址：

?????https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7382639????

除此之外，美國加利福尼亞州一家名為 Dascena 公司的團隊也在一篇研究中給出他們的見解，他們采用回顧性研究方法，使用 MIMIC II 臨床數據庫中 32,000 名患者的數據，通過 9 種常見生命體征測量之間的相關系，開發了一種名為 InSight 的膿毒癥早期預警算法。

結果顯示，該算法在持續 Systemic Inflammatory Response Syndrome（SIRS）發作前 3 小時預測膿毒癥的靈敏度達到 0.90，特異性為 0.81，表現超過了現有生物標志物檢測方法。研究以「A computational approach to early sepsis detection」為題發表。

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論文地址：

??https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0010482516301123?via%3Dihub??

人工智能與重癥醫學的融合讓膿毒癥的早期預警不再困難，而本次研究無疑是填補了膿毒癥發展到危重階段無法及時預警的空白，是一次更具醫學價值的探索。當然，更重要的是本次研究所提到的融合性策略，通過平衡子模型的靈敏度和特異性優勢，從而提升整個模型的綜合性能，這為后續通過多模型集成解決相關問題鋪墊了道路，啟發了更多研究通過類似方法解決醫療場景中的實際困難。