基因測序、大數據分析——精準治癌正在成為現實
在中國，至少有6億人口曾經感染過乙肝病毒，1億人左右成為病毒攜帶者，其中，約3000萬成為慢性肝炎患者。
江蘇安泰生物技術有限公司董事長、泰州新康基因數碼有限公司首席科學家閆小君解釋說，“究竟屬于6億分之一、1億分之一或者3000萬分之一，甚至更不幸，成為其他肝硬化或者肝癌患者，主要取決于個體免疫系統差異。”
若要阻斷乙型肝炎病毒持續惡化的可能性，最治本的方法即早期介入，清除病毒。相比藥物治療，精準醫療概念下的“細胞免疫治療法”正成為焦點。
近年來，致力于此研究的閆小君告訴《二十一世紀商業評論》(以下簡稱《21CBR》)記者，其原理就是以自體免疫細胞“定向”修復免疫缺陷，治療方法的改變只是表象，實質是技術發展重塑醫療理念，繼而實現醫療全流程的再設計。比如，肝癌應定義在哪個病變階段，出現臨床癥狀還是慢性肝炎時期?這就直接決定治療進入的時間。
“現在所謂治療，大部分是出現臨床癥狀后的被動介入，而細胞治療的邏輯，更接近于‘治未病’，不再是治療一種疾病，而是扼殺一種患病的可能性，所有介入是一種主動行為。”這正是閆小君在精準醫療時代的期待，受益于基因測序的“摩爾定律”，期待距離實現正越來越近。
如今，影像學的診斷已能發現腫瘤，隨后選擇不同治療方法，包括手術、放療、化療、中醫藥。殘酷的現實是，中國每年約300萬的新發腫瘤病例，其中200多萬人只能面臨治療失敗帶來的死亡。中國工程院院士、中國協和醫科大學副校長詹啟敏曾經公開表示：“全世界對腫瘤疾病的了解遠遠不夠，中國的問題是，發病率與全世界接近，死亡率卻遠高于國際水平，我們對于冰山下的‘冰床’知之更少。”
數據顯示，西方發達國家腫瘤早期診斷平均在50%以上，歐美個別國家甚至可達到70-80%，中國只有20%，治療顯得被動而盲目，每一個臨床病人被施予“一藥千用”的治療方案。糟糕的是，由于個體化差異，藥物起到的實際效果恐怕不到50%。
主流的循證醫學更多仰仗于統計框架下的中位數與群體平均值，《顛覆醫療》作者埃里克.托普認為，循證醫學強調，嚴格試驗條件下大規模隨機對照、雙盲測試以及安慰劑對照的臨床試驗，依據來自于病人的主訴、臨床癥狀、生理生化指標、影像學的改變，依此進行的診療方法，只能有利于一個抽象的群體，卻無法惠及具體的個人。未來，治療真正的焦點應該精準投向具有差異化的個體。
閆小君告訴《21CBR》記者，細胞治療技術的核心就是定向，即針對某一類具體病種或者某一個具體對象，利用靶向物質修復或者重建免疫系統功能。如果說，化療是正常細胞和癌癥細胞一起殺死的話，靶向物質則會更精準地組織防御或者攻擊癌細胞。記者在泰州中國醫藥城見到閆小君時，他正與病人吳菁(化名)的父親通話，詢問吳的身體狀況。
2014年，罹患急性淋巴白血病的吳菁，通過“細胞治療”獲得好轉，恢復了正常生活，“從結束治療到現在，差不多1年時間，沒法確定是否治愈，從定期檢查來看，指標非常正常。”閆小君說，如果3-5年不再復發，可基本確定治愈了疾病。
細胞治療領域分為兩大類，免疫細胞治療與干細胞治療，閆小君的安泰生物專注前者。形象來說，免疫系統堪稱人體衛隊，抵御外來微生物，清除體內變異細胞貨組織;而免疫細胞又可分為效應細胞與樹突細胞，前者是免疫系統中的士兵，直接發生作用;樹突細胞則是系統的樞紐，指揮效應細胞發揮防御作用。
以治療乙型肝炎為例，細胞治療的邏輯，是研究如何令樹突細胞能夠認知乙肝病毒，即檢測到病毒細胞表位，并且指揮效應細胞清除體內病毒;同樣，向樹突細胞提供白血病細胞表位，就可以用同樣原理清除并治療白血病。
2014年9月，閆小君見到吳菁時，她已結束放療，效果不佳且持續性高燒，且被確認屬于病原微生物感染，并且伴隨基因融合，產生了潛在白血病細胞。基于病因學分析，在細胞治療方案中，閆小君設置了2個“靶點”進行治療：清除病原微生物以及帶有突變基因的細胞，在治療同時，進一步控制預防復發的可能性。
閆小君說，他們所發現的治療白血病特異性靶向物質，已為600多個成人病例注射治療，治愈率50%-60%。與白血病相比，HPV(人類乳頭瘤病毒)治愈率更高，這是閆小君20年前嘗試的第一個細胞治療項目，他本人是國內最早從事基因診斷技術研發和產業化的科學家之一，2005年，安泰制造成功了首批HPV基因分型芯片。
“HPV的特殊性在于，持續感染的時候，病毒本身發生突變，致病能力增強，”據閆小君介紹，分析HPV病毒時，需要分為3個步驟：首先，通過液態基因芯片分析法判斷是否屬于高危;第二步，就高危人群進行HPV結構分析，判斷是否發生突變，如果已發生，意味著致命能力增強，致病周期縮短;第三，利用細胞分子，檢測宮頸粘膜上皮細胞的變化。
“所謂個性化醫療，并非一查出陽性就要清除病毒，而是基于精準評估以決定是否干預，采取什么樣方法進行干預。”閆小君笑言，這就是20年前“精準醫療”的臨床案例，“在治療后再進行取樣分析，確保清除干凈，也要保持隨訪，防止因取樣原因漏查。”
早期HPV病毒復發率高達70%，使用細胞治療后可以將復發率降低到20%，之所以降低，即依靠精準檢測選用了更精準的靶向物質，當采用其原創的單表位多聚抗原肽檢測(Single Epitope Multiple Antigen Peptide，SEA-MAP)技術后，復發率更是一路降低到5%。
在閆小君看來，細胞治療在慢性肝炎、白血病或者其他腫瘤治療領域的應用，同樣會延續HPV的發展路徑。
細胞治療中，靶向物質的精準至關重要，其應用的前提是，病患體內存在“靶點”，即產生EGFR基因突變為陽性。患者基因突變是小概率事件，只有約30%的發生率，如果不顧及“靶點”是否存在，即可能存在靶向藥濫用(了解更多內容，可點擊閱讀本刊2013年3月刊報道《濫用靶向藥》)。美國食品藥品監督管理委員會(FDA)規定，基因檢測是靶向藥物治療的必要前提，只有相應基因突變的患者，才能成為靶向治療的適用對象。
閆小君告訴《21CBR》記者，不論是方法學角度或具體靶點上的分析，靶向物質特異性好的前提，一定是以基因檢測的精準與穩定性為基礎。
就基因檢測技術而言，大致分為三個階段，分別以PCR(Polymerase Chain Reaction，聚合酶鏈式反應)、基因芯片與基因測序的出現為節點。其中，基因測序完全精準分析基因序列，準確度最高，想象力最大；而芯片分析技術，現主要適用于分析某一個特定結果，比如診斷一個人體內有無乙肝病毒，就沒必要將其個人基因組提取出進行全測試，只要針對乙肝病毒，用PCR加芯片分析即可。
弘暉資本合伙人余同樂深耕醫療領域多年，他告訴《21CBR》記者，從基因診斷角度看，三種技術在各自適用領域均擁有巨大市場機會，“現在人體上可查的3000多種指標中，很多常規指標運用傳統方法測試，準確性穩定、成本低且便捷，短期內不會被替代。”以PCR平臺為例，諸多產品已完全國產化，成本正持續降低，“最早期，實驗室一個人一天只能出幾個標本，就測幾個位點，效率極低，現在從擴增到檢測，都已實現全自動工作，芯片技術的成本也正趨于合理。”
唯有基因測序依然成本高企，同時最具想象力。
一般來說，一次基因檢測的成本主要分為三塊：試劑、人工、儀器。余同樂分析道，基因測序采用大量計算分析，精密儀器與耗材的高成本不可避免，上游儀器設備現在被進口品牌壟斷，國外代表性的二代測序設配制造商包括Illumina、Life technologies、羅氏等，“國產設備水平不穩定，如果說國內基因測序在應用層與國際有1-2年的延遲，在產品上可能有5-10年的落后。但是，國內廠商正大規模投入設備與耗材的研發，一旦實現國產替代，成本將持續下降，現在一個標本測試收費幾千元，以后可能跌破千元。”余同樂說。
“我們通過跟國外廠家合作，已可以自己生產試劑。”達安基因大眾基因產品負責人陳英杰興奮地告訴《21CBR》記者，試劑批量生產后，試劑成本可以被大大壓縮，但他以商業機密為由，拒絕透露具體比例。
種種跡象表面，基因檢測已經具備相當的降低空間以推向民用市場，尤其，隨著第二代基因檢測技術的普及，測序效率已大幅度提高，測序費用明顯降低。根據Markets&Markets的報告顯示，2014年二代基因測序的全球市場達到25億美元，預計2020年將達到87億美元,復合增長率達23%。
華大基因執行總裁尹燁告訴《21CBR》記者，1990年到2003年，全球第一例個人基因組數據測序，其成本超過30億美金;等到2006年第二代測序技術出現，成本降到約1億人民幣左右，華大完成了第一個中國人基因組測序計劃，當時在深圳耗資數千萬人民幣。
“到今天為止，一個人的全基因度測序試劑成本已降到1000美金以下，其分析成本則低于試劑的成本，”尹燁分析說，“現在查一個葡萄糖要給醫院10元錢，那么一旦降到100美元就能檢測全部22000個序列，將來讀取一個基因的成本可能才幾厘錢，幾乎已經免費了。”可以說，“摩爾定律”已在生命技術領域重現，美國奇點大學生物技術和信息學項目負責人Raymond McCauley公開宣稱，2020年，DNA測序的價格比“沖廁所”還便宜。
在中國，基因測序的商業化普及浪潮已經開始。
中國的乳腺癌發病率正以每年3%的速度增長，已高居女性腫瘤發病率的第1位，而患病高峰期平均年齡僅為45~55歲，比國外平均年齡低10歲，卵巢癌已成為女性死亡率最高的惡性腫瘤，針對兩大女性腫瘤，達安基因已推出了多款產品，其中女性9個乳腺癌易感基因位點的檢測產品，定價為580元，“這是實實在在關乎性命的事情，我覺得應該比那些外賣、打車的痛點更實在。”陳英杰說。
為使基因檢測產品的定價降低到千元之內，達安基因甚至學習互聯網企業的思維，以互聯網為主要媒介進行傳播銷售，邀請90后創業者馬佳佳等進行宣傳，壓縮中間渠道的成本。“產品利潤只能說是微利，主要是需要一款產品來普及基因檢測。”陳英杰坦言，市場方興未艾，達安基因正需要一款“殺手級”產品切入民用市場，獲得“入口”資源，其中的一大關鍵就是數據。
隨著基因測序價格越來越低，越來越多的基因數據將積累起來，基因技術對健康的影響，正變成計算和分析的能力問題。基因測序技術的革新、生物醫學分析技術的進步以及大數據分析工具的出現，正成為推動精準醫療的核心力量。
尹燁解釋說，一滴血能查所有的基因，問題是哪個基因和哪個病對，這是一個長期研究的過程，“一滴血查22000個基因，肯定是準的，但是不是就有這個病，這是另外一件事。”閆小君向《21CBR》解釋說，只要建立大量基因數據庫，未來不必非要個體全部具體的堿基都要測試出來，才能做分析，只要取其差異化的部分，跟已知的可以去進行對照即可。“一旦實現自動化匹配對照，實現基因測序的大數據化，將非常、非常之厲害，檢測也能實現樣品的小型化，可能一滴眼淚、一點唾液就能進行分析。”
如何及時獲取、結構化整合、快速分析這些數據，并與臨床數據相結合，正成為當前首要解決的問題。“這不光是基因公司的事情，還需要其他行業的參與者共同開發。”尹燁說，2015年10月下旬，華大基因即聯合英特爾、阿里巴巴由IT企業、基因和生命科學機構及公有云服務提供商聯合打造精準醫療云平臺——BGI Online。
BGI Online是一個簡單高效安全的基因數據分析平臺，旨在為研究機構、藥廠和臨床實驗室等用戶，提供基因組學的數據和應用，滿足行業需要。作為開放科學的平臺，BGI Online準備吸引第三方的應用開發者和數據分析服務廠商，將他們的應用整合到公共資源中。生命科學領域數據爆炸式的增長，對海量數據的計算、存儲和分析提出新的挑戰，華大基因已在深圳、香港、北京和武漢等地建立多個大型生物信息超級計算中心，此前與英特爾有過多次合作。
精準醫療概念下的精準預防、精準診斷以及真正的個體化治療，普惠化的基因測序是其基礎。“所謂的精準預防，就是通過基因層級的切入，判斷上先天患上哪一種疾病的風險比較高，肺或者胃哪部位出現問題，事先預防；再說診斷，癌癥完全是基因突變造成的，借助基因檢測，可以精準識別突變的細胞是什么，再采取相應的措施，才能事先個體化的治療。”陳英杰這樣解釋說。
尹燁預測，以現在測序的“超摩爾定律”、云計算的技術進展，2020年，完全可以在20小時甚至8小時內完成一個人全部基因組的檢測工作，“如果我們測序，把一個人全基因序列可以在2個小時以內完成，通過1小時之內把數據全部用英特爾硬件系統生出一個數據，再傳達到阿里云上，阿里云可能再花點時間把這個報告所有的注釋做完，供醫生下載、給病人交互，今天談的精準醫療將再不是無本之木。”
在閆小君看來，一旦精準醫療全面鋪開，整個醫藥產業將會發生顛覆影響，包括小分子藥物研發在內的醫藥領域將全面靶向化，“再研究廣譜、副作用很大藥物就沒前途與市場了，增資當下常用的藥物，比如治療腫瘤的化療藥物，大部分會被淘汰掉，到時候即便再便宜也不太會有人愿意使用。”
尹燁預計，以后患者去醫院看病，檢測的費用可能越來越低，醫生應該是越來越貴，“因為提供給患者的信息會越來越多”。
目前華大基因的產品和服務圍繞“一生一死一感染”，生是“出生缺陷”，死是“腫瘤治療”，感染則是“未知病原的檢測”，檢測服務收入是主要的收入來源，比如其無創產前基因檢測等貢獻了大量的利潤。在未來，華大基因追求的主體巨額不是檢測，后續的整套關于精準醫療、精準防疫的解決服務方案將是其商業模式的核心。
現實的瓶頸僅僅在于如何擴大樣本數據庫的容量。
尹燁告訴《21CBR》記者，預計到年底，全球個人基因組數據可能將達到1萬-10萬人的級別，而基因數據庫數據越多越好，最基礎的門檻至少要有1萬例，“尤其中國人南北方加起來10億人口，一定是需要百萬級別的數據，才可能接近我們所要求的精準。”
要將精準醫學的各項技術推廣，有業內人士認為，困難和瓶頸在于，檢測樣本量不足導致的運營高成本和普通民眾對這項技術的需求度。至少當下來看，基因檢測只是一個加分項，不是決定項，其向大眾推廣仍處于教育普及階段，“如果安吉麗娜.朱莉不切乳腺，恐怕很多人都不知道基因檢測是什么，還好朱莉給切了，像我們把能切了都給切了，別人也不知道。”尹燁這樣風趣地表達大眾推廣的困難。
尹燁認為，1000美元是一個臨界點，當成本降低到1000美元時候，便會有一些先行者、極客、高收入者愿意嘗試，先行者會為后面普及提供基礎數據積累，而這正在發生。他預言，中國擁有著13億的人口基數，短期內完成100多萬的基礎數據積累存在著很高的可能性，這將是醫療領域一個新時代的標志。
