“這可能是首個有望獲得諾貝爾獎的人工智能成果。但它的突破肯定是在生物學領域”，談及最近大火的 AlphaFold，阿德萊德大學計算機科學教授沈春華告訴 DeepTech。

他表示，AlphaFold 之所以會受到如此關注，是因此前很少有機器學習和生物相結合、且真正能解決重要實際問題的成果。從 DeepMind 發表在 Nature 上的第一版論文來看，其使用的機器學習算法都是已有技術，且主要涉及到卷積神經網絡。

商湯研究院研究執行總監、智源青年科學家代季峰告訴 DeepTech，從深度學習領域來看，AlphaFold2 并不是理論上的原創性突破，它是把現在最好的深度學習算法，跟具體的領域知識結合起來，然后產生出較大的應用突破。它的應用前景主要是在結構生物學上，即提供測試蛋白質三三維結構的新方法。以前主要用冷凍電鏡和 X 射線衍射，需要很多人工實驗，現在 AlphaFold2 未必比前面兩種方法準確，但會節省很多錢力和人力。

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圖 | AlphaFold 預測的新冠病毒 ORF8 蛋白結構，已獲實驗證實（來源：CASP14）

目前，AlphaFold 2 的能力已獲李飛飛等權威人士點贊，在今年的國際蛋白質結構預測競賽（CASP 14）中，AlphaFold 2 在 CASP 的系列測試中獲得 92.4 分，在最具挑戰的自由建模蛋白質測試中獲得 87 分。

圖 | AlphaFold 在最具挑戰的自由建模蛋白質測試中獲得 87 分

“算力的提升，使得 AlphaFold 可在短時間內測試大量不同的算法”，說到 AlphaFold 表現優異的原因之一，加州理工學院博士后研究員陳子博告訴 DeepTech。

成績的確很厲害，但是 DeepMind 在博客中坦言，AlphaFold 預測的結果并非十分完美。對此，陳子博表示：“我覺得還有很多未解難題，比如如何從第一原理來預測蛋白質的結構，如何從蛋白質的結構預測其功能，以及如何設計蛋白質的構象改變甚至是變構等。”

圖 | 藍色為計算預測，綠色為實驗結果（來源：deepmind.com）

預測蛋白質結構，到底有多難？
而 AlphaFold 之所以引起追捧，是因為預測蛋白質結構，是個超級科學難題。原北京協和醫學院教授、目前從事腫瘤藥物研發的王晨光博士告訴 DeepTech，他在 30 幾年前讀大學時，老師就曾提到蛋白質從確定的一級結構和二級結構到三級結構的不可預測性。

半個多世紀以來，學界一直在探索如何解決該問題。在上世紀九十年代，人們就意識到如果數據足夠多、算力足夠強，用機器預測蛋白質結構就會成為現實。以電腦跟人下象棋為例，隨著算力的提升，就連國際象棋冠軍也下不過電腦。后來，人們認為在圍棋上，機器應該無法超越人類，因為圍棋有 219×19 各種變化。

但沒想到僅十幾年光景，谷歌的 AlphaGo 就已打敗世界圍棋冠軍李世石。而 AlphaFold 同樣代表著人類對此方向的追求，其中包括在算法上訓練如何破解蛋白質結構和驗證晶體結構等。

機器掌握住規律之后，就可以不知疲倦地工作，于是才有了今天的競賽成績。王晨光表示，之所以比較轟動，是因為這個生物醫學領域內公認的長期難以克服的難題終于有了量級的突破。

而之前參賽的團隊，只有三四十分的準確度，這次 AlphaFold 甚至比人工晶體結構的準確度還要高。對于預測蛋白質結構之難，陳子博也表示：“主要難點在于這是一個很復雜的體系，蛋白質如何折疊和其所在的環境也有關（比如膜蛋白 vs 胞內蛋白）。”

而在 AlphaFold 未出現以前，科學家要想確定蛋白質結構，只能通過核磁共振、X 射線和冷凍電鏡等技術，并且往往需要連續數年的反復試驗才能得到結果，同時還得使用動輒造價數百萬美元的實驗設備。正因為難，才更加凸顯預測蛋白質結構的價值，而該技術看似高深，卻和看病用藥密不可分。

能否讓老百姓買藥更便宜？
談及 AlphaFold 對普羅大眾的意義，陳子博表示，現在很多藥物都是將人體細胞內某些特定的蛋白作為靶點，如果將 AlphaFold 和制藥結合起來，在預測蛋白和小分子相互作用方面有所突破，那么將會極大加速新藥的研發進程，同時降低制藥的成本。

王晨光也表示，本次突破在生物制藥領域的重要意義顯而易見。傳統的靶向藥物，靶點大多是蛋白質。以肺癌藥物為例，以 EGFR 蛋白質為靶點的藥物過去 20 幾年一直是研發熱點。有了 AlphaFold 之后，它必然會給制藥領域帶來幫助。

因為很多藥物的靶點蛋白質，尋找在蛋白質結構上找到能夠被藥物攻擊的地方。因此如果不知道蛋白質結構，制藥往往是 “兩眼一抹黑”，只有知道它的結構，才可以有目的地根據其結面設計一些化合物。還是以肺癌靶向藥物的 EGFR 為例。腫瘤在藥物的選擇壓力下，用一種藥物一段時間后往往不反應了，后來發現是基因發生了突變。而基因突變的后果是其表達產物蛋白質的氨基酸序列發生了變化。因此，開發另外一種針對該突變蛋白質的藥物變成了臨床需求。

AlphaFold 應該可以很容易地對突變后的蛋白質結構做到預測，對下一代新藥研發將有極大幫助。此外，王晨光對 AlphaFold 的應用很是期待，他說從事藥物研發的人，即便沒有晶體結構等專業知識，也能通過 AlphaFold 來輸入蛋白質名稱，然后就可直觀觀察蛋白質結構，這將縮減制藥環節中藥物發現的流程。

當藥企可以有的放矢地設計藥物，那么藥物研發周期也就相應可以縮短，這樣等于在藥物成分和功效不變的情況下，制藥速度更快，那么老百姓買到的藥物或許就能更便宜。

有望提高研究人員工作效率
有人說，AlphaFold 讓老師和同學們都解放了，從此不再受制于結構解析手段，并能很快拿到結構、去探討結構生物學核心問題。對于該說法，陳子博表示，這得看具體想解決的問題，結構生物學研究需要的結構，一般需要很高的精度，需要精確到每個殘基的精確位置，這是 AlphaFold 目前還不能提供的。

圖 | 殘基相連的方式預測（來源：DeepMind）

王晨光表示，從一定程度上來講，有了 AlphaFold，以后破解靜態蛋白質結構會比以前更省勁，但并不是說學生不再需要努力。因為，AlphaFold 畢竟還達不到 100% 的準確性，學生想要了解一個蛋白質結構，在使用 AlphaFold 預測之后，仍然需要再通過其他方式來驗證。但無論如何，AlphaFold 預測的參數，都能在破解蛋白晶體結構方面，給予人類很大幫助。

圖 | AlphaFold 對兩個蛋白的結構預測和實驗測定結構的對比

不過，王晨光認為，多數蛋白質的三維結構不是靜態的，而是處于不斷的動態變化之中。蛋白質作為機體內執行功能的分子，受到身體內外各種因素的影響，結構也在變化中。而這種變化帶來的復雜性依然是蛋白質解構的挑戰，無論是傳統方法還是 AlphaFold。即便 AlphaFold 當前在應用上仍有局限性，但這次技術上量級的突破顯示，這只不過是時間問題。

從計算機算法的角度來看，已發表的第一版 AlphaFold，并未用到太多新技術，A因此該技術即使不開源，找個博士生花一兩個月，肯定也能把算法實現出來。不過，AlphaFold 的第一版深度學習的模型非常重要，因為它決定著能否把相關結構恢復出來。

事實上，AlphaFold 的第一版性能相對一般，雖然拿到 CASP 13 競賽第一名，但并沒有引起轟動。第二版就提升了非常多，其精度跟實驗室做出來的三維結構的預測結果已經相差無幾。

對于谷歌這樣一家科技公司，做出如此厲害的生物類成果，其實并不意外。AlphaFold 背后公司 DeepMind 是由谷歌收購而來，直到今天仍在保持獨立運營。DeepMind 從創立開始，就花費大量精力在深度學習，特別是強化學習上，目的是希望解決一些實際問題。

再就是，谷歌并非只做互聯網，其也在做健康和藥物創新，因為他要不停地去找下一個增長點，而且 AlphaFold 團隊本身就是 AlphaGo 班底，再加上谷歌也愿意燒錢，因此可以做成。這種成果現在越來越難誕生于高校，因為一般高校很難有這樣的大算力、大數據和大團隊。

陳子博也表示，和大眾普遍認知相反的是，大公司往往比科研院所有著更好的資源，因為他們可以集中各方力量。而學術圈很難會有哪一個實驗室，能像 DeepMind 一樣招來如此多的行業領先人物。