AI輔助制藥，找到傳統方法難以發現的關鍵鹽橋，激動劑活性直接提升2-3倍！

一項來自中國團隊的研究，登上Nature子刊Scientific Report。

它研制出的雙靶點激動劑可被應用于治療二型糖尿病和肥胖癥。

不僅活性更高，而且在血漿中的半衰期也更長，即可作用更長時間。

該激動劑已在小鼠和獼猴身上進行實驗，驗證其具有治療二型糖尿病和肥胖癥的潛力。

而能夠發現這一關鍵鹽橋，AI在其中功不可沒。

用AI模擬生物機制

GLP-1R（胰高糖素樣肽-1受體）和GIPR（依賴葡萄糖的胰島素促進多肽受體）是治療二型糖尿病和肥胖癥的“明星靶點”。

被炒得沸沸揚揚的司美格魯肽(Semaglutide)，正是一種GLP-1R激動類藥物。

不過司美格魯肽上市后暴露出了比較嚴重的副作用，比如導致肌肉含量下降、出現基礎代謝問題、腸道副作用等，甚至長期服用還可能導致抑郁。

這意味著，該領域還有非常大的探索價值和提升空間，治療藥物還需要不斷迭代。

本項研究正是出于這一目的進行。

以往研究表明，替爾泊肽（Tirzepatide）是一種已顯示出在血糖和體重控制方面優于選擇性GLP-1R激動劑的雙重激動劑肽。

它具有臨床效果，但是其結構基礎和部分激動活性仍有待進一步研究。

本項研究使用分子動力學模擬，發現非乙酰化Tirzepatide與GLP-1R/GIPR在K20位點形成的關鍵鹽橋能夠起到穩定靶點激活態構象的作用，這一特征在冷凍電鏡結構中未被觀察到。

而Tirzepatide在K20位點引入的酰化側鏈則會破壞這一鹽橋作用，造成酰化修飾后的Tirzepatide激動活性下降。

基于這些發現，團隊開發了一種優化策略，通過重新定位乙酰化側鏈來增強激動劑活性。

值得關注的是，研究中使用的分子動力學模擬，正是利用了AI算法實現。

在2022年，該團隊發布了名為Movable Type的絕對結合自由能算法軟件。它配合分子動力學模擬，可以用來提高生物分子自由能計算的準確性和效率。

基于該核心算法而來的數據及算法平臺，能夠模擬微觀世界中疾病靶點的柔性機制和構象變化規律，他們還給該平臺起了一個更通俗易懂的名字——分子電影技術。

它基于演繹法技術路線。和常見的統計學路線不同，這種方法不是利用高通量篩選暴力窮舉出合適的分子結構。而是基于量子力學、物理模型等，讓AI計算推導出相應的結果。

研究團隊解釋，這就好比天文學，科學家可以通過公式計算出天體運行的復雜變化，模擬軌道運行、捕捉到行星相遇點等。微觀世界下，各種分子原子也好比一個個天體，可以借助物理模型計算它們之間的相互作用。

由此帶來兩方面好處：

第一、相較于傳統結構生物學實驗方法，這種利用AI的方法能夠動態還原分子作用的過程。

X射線衍射、冷凍電鏡等實驗手段能做到的還只是將生物分子近天然狀態下某一時刻的三維結構進行呈現，如果分子的運動柔性比較大，“單幀”的呈現可提供的信息非常有限。

AI解析則能通過模擬的方式，更完整模擬呈現分子構象變化和相互作用的過程，這也是為何該方法的別稱為“分子電影技術”。

第二、相較于統計學路線的AI制藥方法，這種方法不是僅從海量數據中總結規律，而是讓AI更深入理解生物、化學、物理等方面模型，從而可以讓生成結果更具可解釋性，這更滿足生物制藥領域對底層機制深入了解的需求。

同時，演繹法的技術路線效率也更高。據介紹，本項研究僅從10個化合物設計方案中就找到了目標。而傳統實驗方法可能需要數千次的嘗試。

整個實驗流程大致如下：

先通過分子動力學模擬軟件來模擬Tirzepatide與GLP-1R和GIPR的相互作用。基于結果重點分析了K20位點的鹽橋形成和乙酰化側鏈對靶點激動活性的影響。

然后基于模擬結果設計出BGM0504，該化合物通過改變乙酰化側鏈的位置來優化與受體的相互作用。

體外實驗部分，對BGM0504進行cAMP積累實驗，以評估其對GLP-1R和GIPR的激動劑活性。并使用Bio-Layer Interferometry (BLI)技術測試了BGM0504與人類血清白蛋白（HSA）的結合親和力。

然后在db/db小鼠（一種二型糖尿病模型）中評估BGM0504的體內藥效，包括血糖控制、胰島素水平、體重和食物攝入等。在STZ + HFD誘導的C57 BL/6小鼠（另一種2型糖尿病和NASH模型）中評估BGM0504對糖尿病和NASH的治療效果。

進一步在Sprague–Dawley（SD）大鼠和獼猴模型中對BGM0504進行藥代動力學評估，包括通過靜脈注射和皮下注射給藥后的血漿清除率、分布體積、半衰期和生物利用度。

最后再進行組織學評估、生化分析以及數據和統計分析等。

研究表明，在體外實驗中，BGM0504在激動GLP-1R/GIPR方面的活性是Tirzepatide的2至3倍，具有更低的EC50值，這表明了其更高的生物活性。

體內藥效上，BGM0504顯示出比Tirzepatide更好的降低血糖和胰島素水平的效果，并且能夠顯著減少體重和食物攝入。

同時在SD大鼠和獼猴模型中的藥代動力學研究表明，BGM0504具有延長的半衰期和較高的血漿暴露量，這為其作為長效藥物的潛力提供了支持。

因此BGM0504是一個有前景的長效GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑，在治療2型糖尿病和肥胖癥方面顯示出優越的療效，并且在NASH模型中也表現出改善肝功能和血脂水平的潛力，值得進一步的臨床研究和開發。

更值得關注的是，研究中所采用的技術模式，已經在產業中落地應用并取得進展。

據了解，該團隊目前已和全球50多家藥企達成合作，有2種藥物進入到臨床三期，3種藥物也已開始臨床試驗。

這些進展背后，都有一個共同的名字：予路乾行。

予路乾行是誰？

予路乾行創立于2021年底，公司總部base蘇州，是國內少有的利用分子模擬進行藥物開發的初創企業。

創始人鄭錚有著深厚的藥物開發背景，是AIDD（AI Drug Discovery & Design）領域專家。

他本科就讀于北京大學藥學系，后赴佛羅里達大學攻讀化學博士學位，師從計算化學領域頂級專家、高引學者Kenneth Merz教授。他曾任Quantum Bio藥物設計軟件公司資深科學家，現在還是武漢理工大學教授、博士生導師。

2021年，鄭錚正式回國創業。

當時的生物醫藥行業正處于快速變化中。全球共有84種新活性物質（NAS）上市，創歷史新高。新興生物制藥公司在研產品大約有4700種，占研發總管線的65%。

AI和機器學習在藥物設計中的應用也越來越廣泛。AlphaFold2宣布開源，成功掀起AI預測蛋白質結構熱潮，全球AI制藥行業融資總額超220億美元，其中中國發生49起，共計127億人民幣。

但予路乾行的創立并不僅僅是因為看到了趨勢和熱度。

鄭錚表示，在學生時代就意識到藥學行業最終極的意義在于落地應用。

從2000年到現在，生物醫藥領域有一些標志性的重大事件。其一是薛定諤公司的藥物發現完整軟件包上市，它極大地推動了計算化學和分子模擬技術的發展，提高了科學研究和藥物開發的效率和成功率，讓生物醫藥來到了全新時代。

其二是英偉達推出CUDA，將GPU強大的計算能力引入到科學領域、加速計算機模擬計算，讓行業的效率進一步提升。

后面隨著AI技術、計算技術不斷發展，利用計算機模擬進行藥物開發的趨勢越來越明顯。2020年，主打通過先進計算方法設計藥物的薛定諤公司成功上市，成為行業內首家上市的計算藥物研發公司。

鄭錚在讀博期間，深耕分子模擬的力場開發和采樣算法研發領域，所開發的GARF力場引入量子力學精度的AI模型，大幅提升了運算精度；所開發的Movable Type自由能算法分別申請了美國和國際專利，并授權給一家美國CADD軟件公司進行商業化。在回國創業前，鄭錚主導了Movable Type算法軟件的開發，該軟件在多家大型藥企內部的同類軟件測試中勝出。這一算法不僅得到了1981年諾貝爾化學獎得主羅德·霍夫曼的認可和推薦，還獲得了美國全球藥物設計算法挑戰賽第二名。

除了鄭錚本人外，予路乾行的核心團隊均有著深厚的生物制藥、化學背景。

首席科學家Kenneth Merz教授是美國密歇根州立大學超算研究中心院長，全球首個解析式物理大模型“Amber力場”的發明人，化學信息學國際頂級期刊 J. Chem. Inf. Model 主編，美國化學協會（ACS）計算機與化學部主席，理論化學、計算生物學領域全球頂級專家。近10年連續被科睿唯安（Clarivate Analytics）評為計算化學與計算生物學領域全球高被引科學家。

首席技術官劉昊博士是美國佛羅里達大學化學博士、廈門大學化學學士；曾于美國基因泰克(Genentech)公司擔任數據工程師，負責大數據采集及分析、數據庫建立及管理工作。

“科班出身”+“手握核心技術”，這兩點構成了予路乾行創立的核心基礎。

自創立以來，予路乾行已完成兩輪融資，其中數千萬元的第二輪融資由復星醫藥旗下復健蘇州基金領投、中新資本跟投。

同時也和國內外多家藥企完成合作，積累有四十余條服務/合作研發管線共同推進。其中有近10條管線是完成了“從0到1”的構建。

為什么能走得這么快，予路乾行做對了什么？

AI制藥的iPhone時刻已到來

梳理來看，予路乾行關鍵把握住了三方面：

• 差異化技術路線
• 清晰的商業模式
• 廣闊的行業前景

首先，在AIDD賽道上，目前很多企業聚焦在算法開發方面。尤其在國內市場中，選擇分子模擬路線的初創企業并不多。

《中國AI制藥企業白皮書》中統計，國內30余家布局AI藥物靶點發現與驗證的初創企業中，僅有予路乾行聚焦在分子模擬技術領域。

這使得予路乾行天生具備更多差異化優勢。而且這條路線的可行性，通過薛定諤公司的成功上市即可驗證。

更深層面，解析式模型天生具備的更強可解釋性，是生物制藥領域的剛需。對于任何一家藥企而言，制備新型藥物的同時，更關鍵問題在于對背后機制的準確理解。

鄭錚解釋，就像每個數學公式中的參數都有對應意義，解析式模型是在物理模型基礎上建立，它能更好理解“公式”的意義在哪，也能在遷移過程中花費更小的代價找到對應參數。與此同時，它對專業數據的需求也更低。

要知道，缺少藥物研發的數據資源已經成為互聯網科技大廠、初創企業入局AI制藥的難關。而予路乾行從底層技術路線上更大程度規避了這一問題。

其次，予路乾行在2年內快速摸清了商業模式。

通過深度參與Biotech企業的藥物開發全流程，予路乾行為大型藥企提供高效的AI平臺，賦能藥物開發早期設計和后期臨床等環節，和企業共享管線的未來收益權，這樣能以輕資產的形式運營起來，一方面可以積累更多合作案例，另一方面也能換取更大的未來收益。

同時在業務布局上，予路乾行海內外雙管齊下。

在新藥研發探索上，海外市場非常廣闊，中國企業憑借效率上的優勢，能更受青睞。鄭錚舉例說，之前他們和一家美國公司表示1周內就能完成第一份交付，對方直接驚呆了，因為一般的時間周期可能需要1個月。

國內市場上，因為予路乾行建立了一種新的藥物研發范式，相較于傳統試錯方法效率更好，自然也能得到更多關注。

最后在市場前景上，AI制藥不可估量。

目前，人類疾病相關的具有臨床意義的蛋白靶點中有接近85%的蛋白缺乏明確的結合口袋或配體、或是內源性底物的親和力過高，且通過傳統方法“難以成藥”，因此被認為是不可成藥靶點。長期以來，靶向蛋白的藥物受限于有限的蛋白種類，極大地限制了藥物發展。

如今隨著AI、計算等技術發展，過去難以計算或難以預測的領域被逐漸攻破，85%不可成藥靶點成為了新的藍海。予路乾行表示，他們正是瞄準這一部分展開創新。

今年，AlphaFold3發布標志著AI預測蛋白邁向全新階段。不僅限于蛋白質結構，所有生命分子的結構和相互作用，都能以前所未有的精度被預測，人類對生命進程可以有更加充分的理解。

英偉達則掀起了市場方面的風暴。2023年以來，其旗下投資部門NVentures至少投資了12家AI制藥企業。

黃仁勛更是表示：

學電腦的時代已經過去了，生命科學才是未來。

他甚至希望，對AI的運用，可以把“藥物發現”變成一個工程領域，而不僅僅是生命科學。

聚集到國內，制藥領域在過去十年左右快速發展，從原來的只能做仿制藥，發展到如今可以fast-follow、研制創新藥。這背后有來自國家在政策、人才等方面的持續扶持。

這也是為何予路乾行選擇回國創業的一大原因。

對于未來前景，鄭錚非常樂觀，他認為人們總是低估技術在5-10年中能實現的事情。

我認為現在AI制藥已經到了iPhone時刻，業內能明顯感知到。再過5年，市場就能充分感知到這種變化。

怎樣才能抵達這樣的未來？

終日乾乾，與時偕行。

予路乾行從成立第一天起，就想好了。

論文地址：https://www.nature.com/articles/s41598-024-66998-8