10 年前，CheckMate 017 試驗成果曾震動腫瘤學界。「新英格蘭醫學雜志（The New England Journal of Medicine）」、「美國醫學會雜志（The Journal of the American Medical Association）」等多次報道，接受 PD - 1 抑制劑 Nivolumab 治療的晚期肺鱗癌患者，生存數據顯著提升：中位總生存期從化療 6 個月升至 9.2 個月，18 個月生存率是化療組 2 倍。這項研究標志著免疫檢查點抑制劑（ICI）時代開啟，卻也暴露晚期非小細胞肺癌（aNSCLC）患者對免疫治療反應差異大的問題：試驗中部分患者腫瘤持續緩解超 3 年，有的卻數月內病情進展，這種治療反應異質性成為了精準醫療時代難題。

肺癌的復雜性源于其高度異質性。非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌 80%-85%，約 75% 患者確診即晚期，5 年生存率僅 26.4%。 腫瘤微環境生物標志物差異表達、免疫細胞功能狀態不一、患者合并癥多樣，使病理情況復雜。接受 ICI 治療的患者，因 PD-L1 高表達等獲益，也因腫瘤突變負荷低等療效不佳，還可能因合并癥影響治療方案與預后。

為應對挑戰，診療方案正從 「一刀切」向「精準分層」過渡。在這一轉變過程中，預測醫學逐漸嶄露頭角，其核心目標是整合包括電子健康記錄、組學信息在內的多維度數據，從而為每一位患者量身定制最為合適的治療方案。近年來，隨著大規模生物醫學數據的不斷積累以及機器學習技術的飛速發展，研究人員開始嘗試運用無監督機器學習方法，對具有相似特征的患者群體進行聚類分析，以此來預測治療反應。然而，遺憾的是，傳統方法在實際應用中往往存在局限性，難以確保組內患者生存結局的一致性，導致分層結果在臨床實踐中的應用價值受限。

為解決上述問題，美國康奈爾大學與再生元制藥公司提出圖編碼混合生存模型（GEMS），通過圖神經網絡編碼患者電子健康記錄復雜關系并與生存分析模型結合，識別具有一致特征和生存結局的亞表型。 研究發現其在預測總生存期（OS）方面優于傳統方法，識別出 3 個不同臨床特征和生存模式的亞表型，為肺癌精準醫療開辟新路徑。

相關研究成果以「Identification of predictive subphenotypes for clinical outcomes using real world data and machine learning」為題，已發表于 Nature Communication。

論文地址：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-59092-8

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基于 ConcertAI 大規模真實世界數據集，構建晚期非小細胞肺癌患者隊列

該研究利用美國腫瘤學電子健康記錄（EHR）數據庫中的 ConcertAI Patient360? NSCLC 數據集，構建了接受一線（1?L）免疫檢查點抑制劑（ICI）治療的晚期非小細胞肺癌（aNSCLC）患者隊列。該數據集為基于美國的去識別化、患者層面數據集，從 ConcertAI 網絡提取，涵蓋超 800 萬獨特患者， 來自 900 余個腫瘤學和血液學癌癥診所，代表美國 50 個州社區和學術實踐中治療的患者，提取數據元素包括疾病復發日期和類型、組織學、PD-L1 檢測信息、腫瘤反應、ECOG-PS 和合并癥等。

如下圖所示，該研究選取 2015 年 1 月至 2023 年 1 月經組織學確診的非小細胞肺癌（NSCLC）患者（n=17,265）構建回顧性、觀察性隊列，經納入 / 排除標準及剔除缺乏有效總生存期（OS）記錄患者后，4,666 名患者納入研究，患者由 104 維向量表示，維度包含人口統計學信息、實驗室檢查等多方面變量。

根據美國人口普查局定義的臨床機構地理區域，研究人員將隊列分為模型開發（東北部、南部和西部地區，n=3,225）和驗證亞隊列（中西部地區，n=1,441），兩者人口統計學有相似性，驗證亞隊列白人患者及社區醫療機構患者比例更高。研究觀察期為索引日期前 180 天，總生存期（OS）定義為從索引日期到因任何原因死亡的時間，無進展生存期（PFS）定義為從索引日期到首次真實世界進展事件或因任何原因死亡的時間，旨在通過該數據集相關分析解決晚期非小細胞肺癌患者生存期預測等問題。

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數據集標準建立和數據預訓練

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GEMS 模型構建：基于 GNN 的晚期非小細胞肺癌生存亞表型識別與預測性能驗證

在該研究中，GEMS 模型旨在識別與晚期非小細胞肺癌（aNSCLC）患者真實世界總生存期（OS）特征相關的預測性亞表型，其核心架構包括圖神經網絡編碼器（GNN Encoder）、聚類模塊（Cluster Module）和混合生存預測器（Mixture Survival Predictor）。

其中，GNN 編碼器通過捕捉患者 104 維特征向量（涵蓋人口統計學、實驗室檢查、轉移情況等變量）的圖結構關系，有效提取高階患者表征；編碼后的表征輸入聚類模塊，生成具有生存預測價值的亞表型，作為混合模型的基礎組件。

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GEMS 模型部署和亞表型派生圖

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模型訓練首先以開發隊列（n=3,225）為數據支撐，采用一致性指數（c-index）和成對對數秩分數（Pairwise log-rank score）作為評價指標，與 Cox 比例風險回歸（CPH）、梯度提升決策樹（GBDT）、神經生存聚類（NSC）等傳統基線模型及 K 均值、層次聚類等無監督方法進行對比。

實驗結果如下表所示，GEMS 在總生存期預測中表現突出， 平均 c-index 達 0.665（95% CI: 0.662-0.667），顯著高于最佳基線模型 GBDT 的 0.652；對數秩分數 69.17（95% CI: 58.98-76.98），遠超 NSC 的 56.23，驗證了監督學習框架對數據特征的有效利用。

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模型的評分指標對比結果

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隨后，該研究進一步通過可視化患者及其 GNN 編碼器衍生的表示來表征 GNN 編碼器對 GEMS 的影響， 使用的是均勻流形近似和投影（UMAP）。如下圖所示，通過均勻流形近似投影（UMAP）可視化發現，GNN 編碼器輸出的患者表征空間中，不同總生存期時間的患者群體呈現明顯分離，而原始特征空間中各類患者混雜分布，直觀體現了圖神經網絡對復雜特征關系的建模能力。

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患者的 UMAP 可視化
其中，圖 a: 原始特征的 UMAP 可視化；圖 b: 對 GNN 編碼器獲得特征的 UMAP 可視化

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如下圖所示，研究人員進一步利用模型識別出 3 個具有顯著生存差異的預測性亞表型： 亞表型 1（n=1335）以女性比例高（55.50%）、合并癥輕、轉移負荷低為特征，平均總生存期長達 688 天，止咳藥、β 受體阻滯劑等用藥率及骨/腦/腎上腺轉移發生率均最低；亞表型 2（n=420）生存曲線呈現中期風險升高特征，合并癥與轉移負荷居中；亞表型 3（n=1420）女性比例 35.21%，平均總生存期僅 321 天，表現為多重用藥、高轉移率（肝轉移 31.20%、骨轉移 51.48%）及嚴重合并癥（水電解質紊亂 8.31%、腎臟異常 21.43%），轉移-合并癥-實驗室異常的共發模式最為復雜。

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不同亞表型的比較

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• 圖a: 每個亞表型總生存期的 Kaplan-Meier 曲線

• 圖b: 各亞型藥物給藥率的 sunburs 圖

• 圖c: 轉移（左）、合并癥（中）和異常臨床特征分類差異的弦圖

• 圖d: 不同亞表型的發病率

為了進一步了解不同亞表型之間的不同特征，該研究測試了各亞表型之間每個變量的差異。如下圖所示，關鍵預測因子分析顯示，東部腫瘤合作組表現狀態（ECOG Performance）和總轉移部位數（Total Metastases）是區分亞表型的核心指標。實驗室指標方面，中性粒細胞與淋巴細胞比率（NLR）、中性粒細胞與單核細胞與淋巴細胞比率（NMLR）是亞表型 2 的特征性參數，而亞表型 1 與正常白蛋白水平（WBC Counts）、高血細胞比容（Hematocrit）相關，亞表型 3 則與心率（Heart Rate bpm）升高、氧飽和度（Oxygen Saturation）降低、堿性磷酸酶（Alkaline Phosphatase）升高等指標密切關聯。

上述結果表明，GEMS 模型不僅實現了對 aNSCLC 患者生存預后的精準分層， 更通過亞表型特征剖析，為個體化治療策略的制定提供了基于真實世界數據的臨床決策依據。

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最重要的 15 個特征分析

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全球肺癌精準診療革命：AI 與多組學技術如何改寫生存格局？

在肺癌診療領域，一場由人工智能（AI）與精準醫學驅動的變革正在重塑臨床實踐。加拿大多倫多大學研究團隊開發出 AI 輔助血液檢測技術，通過分析循環腫瘤 DNA 中的 EGFR 突變，結合機器學習整合臨床數據，有效提升了靶向治療獲益人群識別率， 使攜帶 EGFR 敏感突變的患者能精準接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療，中位無進展生存期顯著延長。
論文鏈接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35624472/

英國倫敦大學學院的「evA.I. 系統」利用 27 維臨床數據，準確預測免疫檢查點抑制劑（ICI）響應，助力識別耐藥人群， 從而提升免疫治療有效率，延長中位總生存期。
論文鏈接： https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10957591/

在中國，晚期非小細胞肺癌精準診療研究中高校與企業創新成果不斷涌現。例如，同濟大學張鵬教授團隊聯合中科院團隊完成首個國際小細胞肺癌蛋白基因組學圖譜研究， 整合 112 例樣本多維組學數據，發現 HMGB3 蛋白高表達與不良預后的關聯，建立基于 ZFHX3 突變狀態的免疫治療獲益預測模型，為分子分型指導下的精準治療開辟新路徑。
論文鏈接： https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.12.004

清華大學深圳國際研究生院與深圳市人民醫院合作開發「AI + 智能病理」系統，深度學習 3 千余例疑難病例后，能精準鑒別肺低分化癌組織學類型，準確率 97%， 縮短靶向治療決策周期。其團隊基于血液糖蛋白標志物的 AI 預測模型可提前 3 年預警肺癌風險，臨床驗證準確率超 92%，為超早期篩查提供無創方案。
論文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41598-025-98731-4

參考文章：
1.https://mp.weixin.qq.com/s/LBcVbQUpTYRnKZ5I1KY_VA

2.https://doi.org/10.1038/s41467-025-59092-8